Jakie odkrycie przyniosło badanie hiszpańskich naukowców dotyczące ciężkiego zapalenia jelita po immunoterapii?

Hiszpańscy naukowcy z grupy roboczej GETECCU przeprowadzili dotychczas największe badanie pacjentów z ciężkim zapaleniem jelita wywołanym immunoterapią (IMC). Objęło ono 196 pacjentów z 39 ośrodków medycznych, u których rozwinęło się to powikłanie podczas leczenia nowotworów inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego. Kluczowym odkryciem jest wyraźna rozbieżność między nasileniem objawów a zmianami widocznymi w endoskopii – ponad 75% pacjentów bez widocznych zmian w jelicie miało jednak zmiany zapalne wykryte mikroskopowo w biopsji.

Badanie dotyczyło wyłącznie najcięższych przypadków zapalenia jelita (stopień 3-4 według klasyfikacji CTCAE), wymagających hospitalizacji i intensywnego leczenia. Naukowcy zastosowali standaryzowane skale oceny, aby precyzyjnie scharakteryzować przebieg choroby. Średni czas od rozpoczęcia immunoterapii do wystąpienia objawów wynosił 76,5 dnia, przy czym u pacjentów leczonych inhibitorami CTLA-4 objawy pojawiały się wcześniej (48 dni) w porównaniu z innymi schematami (96 dni).

To odkrycie ma istotne znaczenie praktyczne – nawet przy braku widocznych zmian endoskopowych należy pobierać biopsje, ponieważ mikroskopowe zmiany zapalne mogą być obecne i wymagać leczenia. Wyniki badania podkreślają pilną potrzebę opracowania specyficznych narzędzi diagnostycznych dla tego powikłania immunoterapii, które staje się coraz bardziej powszechne wraz z rosnącym zastosowaniem tych leków w onkologii.

Czym jest zapalenie jelita wywołane immunoterapią i kogo dotyczy?

Zapalenie jelita wywołane immunoterapią (immune-mediated colitis, IMC) to reakcja zapalna jelita grubego, która pojawia się jako skutek uboczny leczenia inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego. Te nowoczesne leki onkologiczne – takie jak inhibitory CTLA-4, PD-1 i PD-L1 – rewolucjonizują leczenie nowotworów, wzmacniając odpowiedź immunologiczną przeciwko komórkom rakowym. Niestety, ten sam mechanizm może prowadzić do niekontrolowanej reakcji zapalnej w różnych narządach, w tym w przewodzie pokarmowym.

W badanym materiale najczęściej IMC występowało u pacjentów leczonych z powodu raka płuca (33,7%) i czerniaka (29,6%). Większość chorych (68,9%) otrzymywała immunoterapię w stadium przerzutowym nowotworu. Najczęściej stosowanym mechanizmem działania była blokada PD-1 (61,7%), następnie inhibitory CTLA-4 (21,4%). Średni wiek pacjentów wynosił 62,7 lat, a 40,3% stanowiły kobiety.

Częstość występowania IMC szacuje się na 3-30% w zależności od stosowanego schematu leczenia – jest ona wyższa przy stosowaniu inhibitorów CTLA-4 oraz terapii skojarzonej. Pomimo rosnącego zastosowania immunoterapii w onkologii, to powikłanie pozostaje niewystarczająco poznane, co utrudnia wczesne rozpoznanie i optymalne postępowanie terapeutyczne.

Jakie objawy występują u pacjentów z ciężkim zapaleniem jelita po immunoterapii?

Dominującym objawem była biegunka – średnio 8 wypróżnień na dobę, przy czym 75% pacjentów miało co najmniej 6 wypróżnień dziennie. To znacznie przekracza kryteria ciężkości stosowane w klasycznych skalach oceny chorób zapalnych jelit. Intensywność tego objawu wskazuje na poważne zaburzenie funkcji jelita i konieczność pilnej interwencji medycznej.

Ból brzucha występował u 76% pacjentów, przy czym u 40% miał charakter umiarkowany lub silny. To istotne odkrycie, ponieważ wcześniejsze opisy IMC koncentrowały się głównie na biegunce, pomijając znaczenie dolegliwości bólowych. Prawie 40% chorych zgłaszało również krwawienie z odbytnicy, co wskazuje na uszkodzenie błony śluzowej jelita. Badanie wykazało również obecność objawów ogólnoustrojowych – tachykardia wystąpiła u 26% pacjentów, niestabilność hemodynamiczna u 8,2% chorych, a niedokrwistość stwierdzono u 49% badanych przy przyjęciu do szpitala.

Wszyscy pacjenci objęci badaniem wymagali hospitalizacji i leczenia dożylnymi kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi. Przed przyjęciem do szpitala 41,3% chorych otrzymywało już doustne kortykosteroidy, co wskazuje na próby wcześniejszego opanowania objawów w warunkach ambulatoryjnych.

Co pokazują badania endoskopowe u pacjentów z ciężkim zapaleniem jelita?

Badanie endoskopowe przeprowadzono u 139 pacjentów przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego (84 pełne kolonoskopie i 55 sigmoidoskopii). Najczęstszym znaleziskiem był zanik unaczynienia błony śluzowej, obserwowany u 80% badanych. To wskaźnik zaawansowanego stanu zapalnego, który w normalnych warunkach nie powinien występować. Dalsze zmiany endoskopowe obejmowały krwawienie ze śluzówki (53% przypadków), zmiany w błonie śluzowej (69% pacjentów), w tym owrzodzenia powierzchowne (22%) i głębokie (15%).

Gdy zastosowano skale stosowane w ocenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, 37% pacjentów miało wynik 3 w skali Mayo (najcięższy stopień), a 32% wynik 2. Według indeksu UCEIS 22% przypadków klasyfikowano jako umiarkowane, a 8% jako ciężkie. Te wyniki pokazują, że zmiany endoskopowe przypominają te obserwowane w klasycznych chorobach zapalnych jelit.

Kluczowym odkryciem badania jest niska korelacja między nasileniem objawów klinicznych a zmianami endoskopowymi. Pacjenci z podobnym nasileniem objawów mogli mieć bardzo różny obraz endoskopowy – od prawidłowej błony śluzowej po rozległe owrzodzenia. Jedynym objawem, który częściej występował przy ciężkich zmianach endoskopowych, było krwawienie z odbytnicy (64,3% vs 38,8%) oraz znacznie pogorszony stan ogólny. Co istotne, ani liczba wypróżnień, ani intensywność bólu brzucha nie korelowały ze stopniem zmian endoskopowych.

Jakie zmiany mikroskopowe wykrywa się w biopsji jelita?

Ustrukturyzowane raporty histopatologiczne uzyskano dla 141 pacjentów. Nieprawidłowości histopatologiczne stwierdzono u 85% badanych, co potwierdza, że większość przypadków ciężkiego IMC ma potwierdzenie mikroskopowe. Najczęstsze zmiany obejmowały kryptitis (stan zapalny krypt jelitowych) u 50% pacjentów, naciek limfocytarny u 48% oraz ropnie krypt u 37% badanych. Tradycyjnie za charakterystyczną cechę IMC uważano obecność apoptozy, jednak w tym badaniu występowała ona tylko u 26% pacjentów.

Szczególnie interesujące jest to, że 72% pacjentów bez widocznych zmian w badaniu endoskopowym miało nieprawidłowości w badaniu mikroskopowym. To najważniejsze praktyczne odkrycie badania – podkreśla ono bezwzględną konieczność pobierania biopsji nawet przy prawidłowym wyglądzie błony śluzowej w endoskopii. Rzadziej obserwowane zmiany histologiczne to obecność komórek plazmatycznych w warstwie podstawnej (6,4%) oraz naciek eozynofilowy (3,5%).

Porównując pacjentów leczonych inhibitorami PD-1/PD-L1 z chorymi otrzymującymi inhibitory CTLA-4, naukowcy nie znaleźli istotnych różnic w obrazie endoskopowym ani histologicznym. Wyjątkiem było częstsze rozszerzenie blaszki właściwej w grupie CTLA-4 (40% vs 21%) oraz częstsze ropnie krypt w grupie PD-1/PD-L1 (41,7% vs 23,7%). Te niewielkie różnice sugerują, że mimo odmiennych mechanizmów immunologicznych, końcowy obraz tkankowy jest podobny.

Co przynosi nowego to największe dotąd badanie ciężkiego zapalenia jelita po immunoterapii?

Hiszpańskie badanie GETECCU stanowi przełom w zrozumieniu ciężkiego zapalenia jelita wywołanego immunoterapią nowotworów. Po raz pierwszy na tak dużej grupie pacjentów (196 osób) przeprowadzono systematyczną charakterystykę kliniczną, endoskopową i histologiczną tego powikłania. Kluczowym odkryciem jest wyraźna rozbieżność między nasileniem objawów, zmianami widocznymi w endoskopii i obrazem mikroskopowym – ponad 75% pacjentów bez widocznych zmian endoskopowych miało aktywne zapalenie w biopsji.

Badanie pokazuje, że ciężkie IMC charakteryzuje się dużą różnorodnością objawów – od 8 wypróżnień dziennie, przez ból brzucha u 76% pacjentów, po krwawienie z odbytnicy u 40% chorych. Zmiany endoskopowe przypominają te obserwowane w wrzodziejącym zapaleniu jelita, jednak korelacja między objawami a obrazem endoskopowym jest niska. Oznacza to, że nie można przewidzieć ciężkości zmian w jelicie wyłącznie na podstawie objawów klinicznych.

Z praktycznego punktu widzenia wyniki wskazują, że wczesna endoskopia z biopsją jest kluczowa dla prawidłowej diagnostyki i leczenia IMC. Mikroskopowe zmiany zapalne mogą występować nawet przy prawidłowym obrazie endoskopowym, co wymaga pobierania wycinków we wszystkich przypadkach podejrzenia tego powikłania. Odkrycia te podkreślają pilną potrzebę opracowania specyficznych narzędzi diagnostycznych i terapeutycznych dla tego coraz częstszego powikłania nowoczesnej immunoterapii onkologicznej.

Pytania i odpowiedzi