Jak radioterapia zmienia skład mikrobioty jelitowej?

Radioterapia jamy brzusznej i miednicy znacząco zakłóca równowagę mikroorganizmów jelitowych. Systematyczny przegląd obejmujący 11 badań potwierdził, że ekspozycja na promieniowanie wywołuje charakterystyczne zmiany w składzie bakterii jelitowych – zmniejsza się liczba korzystnych mikroorganizmów, a wzrasta populacja potencjalnie szkodliwych. Te zmiany są na tyle specyficzne, że mikrobiota jelitowa może służyć jako biomarker ekspozycji na promieniowanie.

Zespół He i współpracowników przeanalizował próbki od 137 pacjentek z rakiem szyjki macicy poddanych radioterapii oraz 128 niepoddanych leczeniu. Wyniki jednoznacznie wykazały, że radioterapia znacząco obniża wskaźnik alfa-różnorodności mikrobioty – miarę bogactwa gatunkowego bakterii jelitowych. U pacjentek leczonych promieniowaniem zaobserwowano zwiększoną liczebność bakterii z typu Proteobacteria oraz zmniejszoną obecność korzystnych szczepów z typów Firmicutes i Bacteroidetes.

Badania na modelach zwierzęcych potwierdzają te obserwacje. Zhao i zespół udowodnili, że napromieniowanie brzucha myszom dawką 10 Gy znacząco obniża różnorodność bakteryjną i zmienia proporcje głównych typów bakterii. Duan i współpracownicy zidentyfikowali konkretny mechanizm tej nierównowagi: po napromienianiu wzrasta liczba patogenów jak Escherichia i Shigella, a maleje populacja bakterii probiotycznych, w tym Romboutsia i Bacteroides.

Dlaczego promieniowanie niszczy korzystne bakterie jelitowe?

Mechanizm selektywnego niszczenia bakterii przez promieniowanie jonizujące wynika z różnic w budowie ich ścian komórkowych. Bakterie probiotyczne z typów Firmicutes i Bacteroidetes posiadają struktury peptydoglikanu szczególnie podatne na degradację przez reaktywne formy tlenu generowane podczas radioterapii. Promieniowanie wchodzi w reakcje z cząsteczkami wody wewnątrzkomórkowej, tworząc wolne rodniki, które bezpośrednio uszkadzają struktury bakteryjne.

Z kolei bakterie z typów Proteobacteria i Actinobacteria, zawierające liczne patogeny, wykazują większą odporność na promieniowanie. Escherichia coli – reprezentant Proteobacteria – aktywuje system naprawy DNA mediowany przez białko RecA w odpowiedzi na uszkodzenia popromieniowe. Ten mechanizm zwiększa zdolność naprawy podwójnych pęknięć nici DNA, dając tym bakteriom przewagę konkurencyjną w środowisku jelitowym po radioterapii.

Nadmierne namnażanie bakterii szkodliwych dodatkowo hamuje kolonizację i wzrost populacji probiotycznych, tworząc błędne koło. Ten mechanizm wyjaśnia, dlaczego zaburzenia mikrobioty jelitowej po radioterapii mają charakter trwały i wymagają aktywnej interwencji terapeutycznej dla przywrócenia równowagi mikrobiologicznej.

Jakie powikłania wywołuje dysbioza jelitowa podczas radioterapii?

Zaburzenie równowagi mikrobioty jelitowej prowadzi do najczęstszego powikłania radioterapii jamy brzusznej i miednicy – popromiennego zapalenia jelit. Ta patologia charakteryzuje się trwałym uszkodzeniem tkanek jelitowych, objawiającym się biegunką, bólem brzucha, zaparciami i krwawieniem z przewodu pokarmowego. Popromieniowe zapalenie jelit znacząco obniża jakość życia pacjentów i osłabia skuteczność kompleksowego leczenia onkologicznego.

Wang i zespół przeanalizowali próbki pacjentek z rakiem szyjki macicy poddanych radioterapii miednicy. Pacjentki, u których rozwinęło się zapalenie jelit, wykazywały wyraźnie obniżoną różnorodność mikrobioty, podwyższoną liczebność Proteobacteria oraz zmniejszoną obecność Bacteroidetes i Firmicutes w porównaniu do pacjentek bez tego powikłania. Co istotne, dysproporcje te nasilały się wraz ze wzrostem stopnia zaawansowania zapalenia.

Mechanizm ochronny mikrobioty przed uszkodzeniem jelitowym opiera się na produkcji krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych (SCFAs) przez bakterie probiotyczne. Rodzaje bakteryjne jak Bifidobacterium, Bacteroides, Lactobacillus i Akkermansia muciniphila produkują SCFAs, które stymulują komórki jelitowe do wydzielania białek połączeń ścisłych oraz mucyny MUC2. Te substancje utrzymują integralność bariery nabłonkowej jelit. Radioterapia znacząco redukuje populacje tych bakterii ochronnych, co prowadzi do osłabienia funkcji bariery jelitowej.

Poza objawami jelitowymi pacjenci z popromiennym zapaleniem jelit często doświadczają towarzyszącego zmęczenia. González-Mercado i współpracownicy wykazali, że pacjenci zgłaszający zmęczenie po zakończeniu radioterapii mają znacząco zmienioną mikrobiotę z przewagą rodzajów Eubacterium, Streptococcus, Adlercreutzia i Actinomyces. Xiao i zespół dodatkowo odkryli, że wśród zmęczonych pacjentów ci z wysokim poziomem zmęczenia wykazują znacząco obniżoną liczebność bakterii produkujących SCFAs.

Czy dysbioza obniża skuteczność leczenia onkologicznego?

Zaburzenie równowagi mikrobioty jelitowej nie tylko wywołuje skutki uboczne radioterapii, ale również negatywnie wpływa na odpowiedź terapeutyczną. Xiao i współpracownicy wykazali, że myszy z czerniakiem leczone antybiotykami o szerokim spektrum działania wykazywały znacząco obniżoną skuteczność radioterapii. Klinicznie, pacjenci z nowotworami głowy i szyi otrzymujący antybiotyki szerokopasmowe wykazują istotnie zmniejszone wskaźniki odpowiedzi na promieniowanie.

Zespół Sims zaobserwował, że wywołane radioterapią zmniejszenie różnorodności mikrobioty jelitowej znacząco koreluje ze zmniejszonymi wskaźnikami odpowiedzi na chemioradioterapię oraz obniżonym przeżyciem całkowitym u pacjentek z rakiem szyjki macicy. Yang i współpracownicy pośrednio potwierdzili odwrotną relację między zaburzeniem mikrobiologicznym a wynikami leczenia, wykazując, że preparat Shengmai z kurkumy zwiększa skuteczność radioterapii poprzez ochronę mikrobioty.

Nieuszkodzona mikrobiota jelitowa wzmacnia odpowiedź immunologiczną przeciwnowotworową poprzez immunomodulację, pośrednio poprawiając wrażliwość na promieniowanie. Paulos i zespół wykazali, że napromienianie całego ciała u myszy indukuje przemieszczanie się bakterii jelitowych do węzłów chłonnych krezkowych, zwiększając efekt przeciwnowotworowy. Składniki bakteryjne oraz metabolity z tych bakterii działają jako wzorce molekularne związane z patogenami, które aktywują komórki immunologiczne poprzez receptory Toll-podobne, znacząco wzmacniając odporność przeciwnowotworową.

Jak metabolity bakteryjne chronią jelita przed promieniowaniem?

Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe i metabolity indolowe w produktach metabolicznych mikrobioty wykazują znaczące funkcje ochronne bariery jelitowej. Guo i współpracownicy odkryli, że myszy tolerujące wysokie dawki promieniowania mają wzbogacone jelito w bakterie Lachnospiraceae i Enterococcaceae. Wysokie poziomy SCFAs i metabolitów tryptofanu produkowanych przez te grupy mikrobiologiczne łagodzą zespoły hematopoetyczne i jelitowe oraz hamują odpowiedzi zapalne, zapewniając długoterminową ochronę przed promieniowaniem.

SCFAs są produkowane przez beztlenową mikrobiotę jelitową poprzez fermentację błonnika pokarmowego. Badania kliniczne wykazały, że lewatywki maślanowe mogą znacząco łagodzić popromieniowe uszkodzenie jelit w obrębie jamy brzusznej i miednicy, prawdopodobnie poprzez modulację receptorów GPR41/43 na powierzchni komórek nabłonka jelitowego. Kwas propionowy produkowany przez Akkermansia muciniphila wiąże się z receptorem GPR43, aktywując acetylotransferazy histonowe i hamując deacetylazy histonowe, co zwiększa poziomy acetylacji histonów i wzmacnia transkrypcję białek połączeń ścisłych oraz mucyny MUC2.

Inną istotną klasą metabolitów są pochodne indolowe, których generacja zależy od systemów enzymatycznych metabolizmu tryptofanu bakterii Lactobacillus i Bifidobacterium. Kwas indolo-3-propionowy redukuje poziomy stresu oksydacyjnego poprzez szlak PXR/ACBP, łagodząc toksyczność wywołaną promieniowaniem. Aldehyd indolo-3-karboksylowy aktywuje receptor węglowodorów arylowych w komórkach nabłonka jelitowego, promując ekspresję przeciwzapalnej cytokiny IL-10, która ułatwia różnicowanie komórek macierzystych jelitowych w komórki funkcjonalne.

Czy inżynieria biologiczna może zwiększyć skuteczność radioterapii?

Integracja mikrobioty jelitowej z nowoczesnymi technologiami nanomateriałowymi i bakteriami inżynieryjnymi reprezentuje nowy kierunek badań nad przezwyciężeniem radiooporności nowotworów. Liu i współpracownicy wykazali, że komórki nowotworowe w fazie G2/M wykazują wysoką wrażliwość na promieniowanie. Bakterie Gram-ujemne w jelicie produkują toksynę rozciągającą cytoletal (CDT), której podjednostka CdtB indukuje podwójne pęknięcia DNA, specyficznie zatrzymując cykl komórkowy nowotworów w fazie G2/M.

Zespół Chena opracował nanopartykuły modyfikowane kwasem hialuronowym zawierające CdtB, które celują w receptor CD44 na komórkach raka prostaty. To umożliwia precyzyjne dostarczanie CdtB do komórek nowotworowych, znacząco poprawiając skuteczność radioterapii. Pan i współpracownicy zainżynieryzowali Escherichia coli do wytwarzania bakterii nadeksprymujących ClyA, które połączono z syntetycznymi nanocząsteczkami w system radiosensytyzujący, wykazujący znaczącą skuteczność w modelach raka piersi.

Chen i zespół zsyntetyzowali kompozyt Au-OMVS używając nanocząstek złota i pęcherzyków błony zewnętrznej Escherichia coli. Połączony z radioterapią, Au-OMVS znacząco zwiększył ekspresję reaktywnych form tlenu i TNF-α, wywierając efekty zwiększające wrażliwość na promieniowanie i immunomodulujące. Huang i współpracownicy wykorzystali beztlenową naturę Escherichia coli, tworząc szczep zawierający plazmid kodujący katalazę. Gdy ten szczep gromadzi się w obszarach o niskim stężeniu tlenu w nowotworach, uwalnia katalazę, efektywnie przekształcając endogenny nadtlenek wodoru nowotworów w tlen, łagodząc niedotlenienie mikrośrodowiska nowotworowego i zwiększając wrażliwość na promieniowanie.

Jakie są perspektywy kliniczne modulacji mikrobioty w radioterapii?

Dwukierunkowa relacja między radioterapią jamy brzusznej i miednicy a mikrobiotą jelitową stanowi kluczowy element wpływający zarówno na skuteczność terapeutyczną, jak i toksyczność. Radioterapia znacząco zmienia strukturę mikrobioty jelitowej, a te zmiany są ściśle związane z występowaniem powikłań oraz rozwojem oporności na promieniowanie. Mikrobiota jelitowa wraz z jej metabolitami i składnikami strukturalnymi może aktywować różnorodne szlaki ochrony jelitowej.

Strategie remodelowania mikroekologicznego – modulacja dietetyczna, probiotyki doustne oraz transplantacja mikrobioty kałowej – mogą promować produkcję specyficznych korzystnych pochodnych mikrobiologicznych. To dostarcza klinicznie wykonalnych interwencji łagodzących uszkodzenia wywołane radioterapią. Jednak wymagane są dalsze randomizowane badania kliniczne dla zdefiniowania skuteczności, bezpieczeństwa i kryteriów indywidualnej stosowalności interwencji probiotycznych, transplantacyjnych i opartych na metabolitach.

Obecnie nowatorskie strategie, w tym genetycznie zmodyfikowane szczepy bakteryjne, kompozytowe systemy bakterii inżynieryjnych z nanomateriałami metalicznymi oraz celowane dostarczanie metabolitów mikrobiologicznych za pomocą nanonośników, wyłaniają się jako kierunki badań nad zwiększaniem wrażliwości na promieniowanie. Modulacja mikrobioty jelitowej ma szansę stać się podstawowym elementem zoptymalizowanych schematów radioterapii. Poprzez synergiczne strategie „mikrobiota-radioterapia” oferuje potencjał zwiększenia skuteczności przy jednoczesnym zmniejszeniu toksyczności, otwierając nowe wymiary w leczeniu nowotworów jamy brzusznej i miednicy.

Pytania i odpowiedzi